Fisiopatología y avances en la detección de anticuerpos anti-acuaporina-4
Dr. Guillermo G. Nuñez Taquia
Área Inmunología – Laboratorio MANLAB
Aspectos clínicos generales
La NMO se caracteriza por la presencia simultánea o consecutiva de neuritis óptica (NO) uni- o bilateral y mielitis longitudinal extensa (MLE). La NMO puede presentar un curso monofásico o bien repetirse en el transcurso de los meses o años luego del primer episodio (esto último sucede en la mayoría de los casos). La forma recurrente de NMO presenta una mayor incidencia en mujeres que en hombres (relación 5:1) y la edad promedio de manifestación es de 39 años (Rojas y cols., 2011). Algunos haplotipos del CMH se asocian con un mayor riesgo de desarrollar NMO, tales como el DBR1*0301 en individuos caucásicos y DBP1*0501 en individuos asiáticos.
En la actualidad se considera el término “trastorno del espectro de la neuromielitis óptica” (NMOSD, por sus siglas en inglés). Este término, además de la NMO, también incluye a los pacientes que presentan lesiones cerebrales, diencefálicas y del tronco cerebral y que padecen de otras enfermedades distintas de la NMO. El NMOSD también incluye a los pacientes con otras enfermedades autoinmunes, tales como el síndrome de Sjögren o el lupus eritematoso sistémico, que presentan anticuerpos dirigidos contra la AQP-4. En este espectro, también se incluye a los pacientes con esclerosis múltiple (EM) óptico-espinal (Wingerchuck, 2015). Para una mejor comprensión de los criterios diagnósticos del NMOSD véanse los criterios del Consenso Internacional para el Diagnóstico del NMOSD (Wingerchuck, 2015).
Acuaporina-4 (AQP-4)
Como se mencionó, la NMO aparece como consecuencia de la pérdida de la tolerancia hacia el autoantígeno AQP-4 con la consecuente generación de linfocitos T autorreactivos y linfocitos B productores de anticuerpos dirigidos contra esta proteína. Estos autoanticuerpos son principalmente del isotipo IgG1.
La AQP-4 funciona como un canal para moléculas de agua y se expresa tanto en células de la periferia (túbulos colectores renales, células parietales estomacales, tracto respiratorio, glándulas y en músculo esquelético) como en células del sistema nervioso central (SNC) como astrocitos, médula espinal y nervios ópticos). En SNC, la mayor concentración de AQP-4 se encuentra en las proximidades de las superficies pial y ependimaria, que está en contacto con el líquido cefalorraquídeo (LCR).
A nivel molecular, la AQP-4 se organiza como monómeros cuya estructura secundaria consiste en seis dominios helicoidales transmembrana y dos segmentos helicoidales cortos que forman un canal de agua estrecho (Figura 1). Estos monómeros forman agregados tetraméricos sobre la superficie celular para formar los denominados “conjuntos ensamblados de partículas” (OAP, por sus siglas en inglés). Existen dos isoformas de la AQP-4, la isoforma larga o M1 y la isoforma corta o M23. Esta última isoforma es la más propensa a formar OAP y es más relevante para el diagnóstico serológico de la NMO, ya que los autoanticuerpos reconocen a estos agregados con más facilidad.
Rol de la AQP-4 en la fisiopatogenia de la NMO
Se sabe que los autoanticuerpos juegan un rol fundamental en el desarrollo de la enfermedad, caracterizada por la muerte por necrosis de los astrocitos.
La pérdida de la tolerancia contra la AQP-4 da lugar a la generación de autoanticuerpos del isotipo IgG1, los cuales fijan y dan lugar a la activación del sistema complemento con la consecuente formación del complejo de ataque a membrana y muerte del astrocito (citotoxicidad celular mediada por complemento, CC). Esta activación del complemento también conduce a la activación de otras células efectoras como las NK, que son capaces de desencadenar el mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA). Se postula también que existiría activación de la subpoblación de linfocitos Th17, estimulándose la secreción de quemoquinas tales como la CXCL8 (IL-8), que atraería granulocitos a la zona de injuria. La presencia de eosinófilos en la zona contribuiría la inmunopatogenia de la enfermedad mediante la producción de neurotoxina del eosinófilo (NTE) y radicales libres (ROS). Así, el daño inmunitario llevaría a una disminución de la función de los astrocitos y a la internalización y reducción de la expresión de la AQP-4 en la superficie celular. Este proceso culminaría con la desmielinización (Papadopoulos y Verkman, 2012). En la Figura 2 se resumen los mecanismos involucrados en el daño al astrocito.
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